Význam RAGE polymorfizmov v progresii diabetickej nefropatie

Autoři:

Katarína Kuricová (1), Veronika Tanhäuserová (1), Vendula Bartáková (1), Petra Linhartová (1), Lukáš Pácal (1), Jan Svojanovský (2), Darja Krusová (2), Jindřich Olšovský (2), Jana Bělobrádková (2), Jitka Řehořová (3), Kateřina Kaňková (1)

Pracoviště:

  1. Ústav patologické fyziologie, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno
  2. II. Interní klinika, Fakultní nemocnice u sv. Anny, Brno
  3. Interní gastroenterologická klinika, Fakultní nemocnice, Brno

Úvod: Zvýšená tvorba neskorých produktov glykácie (advanced glycation end-products, AGE) je jedným z nežiaducich metabolických efektov dlhodobej hyperglykémie. AGE sú schopné priamo modifikovať makromolekuly (proteíny a lipidy), čo má za následok zmenu ich štruktúry a funkcie. Taktiež sa viažu na špecifické receptory RAGE (Receptor for AGE) vyskytujúce sa na membránach rôznych buniek, čím ich aktivujú. Systém AGE/RAGE je jedným z kľúčových mechanizmov hyperglykémiou indukovaného poškodenia buniek u diabetu. Cieľom tejto štúdie bolo zistiť, či existuje vzťah medzi variabilitou v géne kódujúcom RAGE, progresiou diabetickej nefropatie (DN) a morbiditou a mortalitou asociovanou s diabetom.
Metodika: Do prierezovej štúdie bolo zaradených celkom 423 diabetikov 1. a 2. typu (trvanie ³10 rokov) s rôznym stupňom postihnutia obličiek definovaným na základe množstva albumínu v moči: normoalbuminuria (n=77), mikroalbuminuria (n=126), proteinuria (n=169) a terminálne zlyhanie obličiek (ESRD, n=51). Kohorta (mimo ESRD pacientov) bola sledovaná po dobu 39 mesiacov. DNA bola izolovaná z leukocytov periférnej krvi. Genotypizácia variant RAGE (-429T/C, -374T/A, G82S, 1704G/T, 2184A/G, 2245G/A) bola prevedená metódami založenými na polymerázovej reťazovej reakcii. Haplotypy sme rekonštruovali in silico pomocou software PHASE. Klinické end-points: (1) renálna udalosť (progresia DN o štádium ďalej alebo dosiahnutie ESRD), (2) kardiovaskulárna udalosť (MCVE: nefatálny infarkt myokardu), (3) kardiovaskulárna mortalita (CVM: fatálny infarkt myokardu alebo mozgová príhoda, náhla smrť) a (4) celková mortalita (ACM).
Výsledky: Progresie DN bolo dosiahnuté u 22,9 % subjektov, MCVE u 8,2 %, CVM u 10 % a ACM u 19,8 %. Našli sme rozdiel v alelových i genotypových frekvenciách polymorfizmu 2245G/A medzi diabetikmi bez DN a s DN (P=0,001 a 0,0004). U ostatných polymorfizmov rozdiel zistený nebol. Pri rekonštrukcii haplotypov a následnom porovnaní medzi skupinami bola nájdená vyššia frekvenciae haplotypu  RAGE2 u diabetikov s DN (P > 0,001, permutačný test). Vplyv RAGE polymorfizmov na dosiahnutie jednotlivých klinických end-points bol študovaný pomocou Kaplan-Meierovy analýzy. V jednolokusovej analýze nebol nájdený žiadny vzťah, pri haplotypovej analýze bol identifikovaný haplotyp RAGE2 ako rizikový vo vzťahu ku kardiovaskulárnej mortalite (P = 0,04, log-rank test).
Záver: Interindividuálna variabilita v géne kódujúcom RAGE predstavuje potenciálne významný genetický rizikový faktor kardiovaskulárnej mortality diabetikov.
Poďakovanie: Práca bola podporená grantom IGA MZ ČR (NT/11405-6).

Forma prezentace:

Přednáška