Non-kontinuální duplikace v DMD genu v rodině pacienta s Duchennovou svalovou dystrofií

Autoři:

Iveta Valášková (1,2), Václava Curtisová (3), Jitka Kadlecová (1,2), Renata Gaillyová (1,2)

Pracoviště:

  1. Fakultní nemocnice Brno, Oddělení lékařské genetiky
  2. Masarykova universita, Lékařská fakulta
  3. Fakultní nemocnice Olomouc, Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny

Duchennova svalová dystrofie (DMD) onemocnění vázané na X chromozom, které postihuje přibližně 1 ze 3600 – 6000 živě narozených chlapců, patří rychlostí progrese a prognózou  k nejzávažnějším svalovým chorobám. Typické pro ni jsou pseudohypertrofie lýtek, kolébavá  chůze v hyperlordose a pro kontraktury Achillových šlach chůze po špičkách. Asi u 30% dětí je popsána mentální retardace. Schopnost samostatného  pohybu mizí mezi 8. - 13. rokem. Na vozíku se obvykle rychle rozvíjí  skoliosa, později i kardiomyopatie. Mezi 20. - 30. rokem se objevují ventilační obtíže, často pak s letálním koncem. Svalová biopsie ukazuje degenerativní změny, proliferaci tukové tkáně, ložiska nekrózy i regenerace. Jednoznačným diagnostickým průkazem je zjištění absence dystrofinu a určení typu mutace  dystrofinového genu (DMD; locus Xp21.2).  
Duchennova svalová dystrofie (DMD) je ve většině případů způsobena frame-shift nebo in-frame delecemi a duplikacemi v DMD genu. Intragenové delece jsou nejfrekventovanější přestavbou u postižených chlapců (65% pacientů), ale duplikace zahrnující až několik exonů se také vyskytují v signifikantním počtu případů (5-15%).
 
Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) je  metoda aktuálně používaná k průkazu delecí a duplikací všech 79 exonů DMD genu. Pomocí této metody jsme detekovali u suspektní DMD přenašečky raritní komplex genové přestavby, a to dvě non-kontinuální duplikace zahrnující exony 55 a 58. Tento nález byl verifikován pomocí metody quantitatve High-Resolution Meeting Curve Analysis (qHRM), sekvenováním a vazebnou analýzou. Byla provedena analýza DMD genu u matky, zdravého bratra a plodu mužského pohlaví probandky.  Výsledky těchto metodických postupů a zjištěné DMD genotypy členů rodiny probandky nám umožnily navrhnout teoretický model formování této genetické varianty.
 

Forma prezentace:

Přednáška