Dôležitosť testovania tiopurín-S-metyltransferázy

Autoři:

Ľubica Krajčíová (1,2), Robert Petrovič (1), Ján Chandoga (1), Peter Turčáni (2), Andrea Pastoráková (1)

Pracoviště:

  1. Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LFUK a UNB
  2. I. Neurologická klinika

 
Tiopurín-S-metyltransferáza (TPMT) je cytoplazmatický enzým podieľajúci sa na katalytickej S-metylácii sulfhydrilovej skupiny viažucej sa na aromatické a heterocyklické jadro, ktorá je súčasťou protinádorových liečiv 6-merkaptopurínu (6-MP), 6-tioguanínu (6-TG) a imunosupresíva azathioprinu (AZA).
Bodové mutácie v TPMT géne môžu byť spojené s nízkou (až žiadnou), strednou alebo vysokou aktivitou TPMT. U 95 % Kaukazoidov sú za deficit enzýmu TPMT najčastejšie zodpovedné iba štyri jednonukleotidové polymorfizmy. Alely znižujúce aktivitu tohto enzýmu sa označujú ako TPMT*2 (238G>C, Ala80Pro), TPMT*3A (460G>A, Ala154Thr a 719A>G, Tyr240Cys), TPMT*3B (460G>A, Ala154Thr) TPMT*3C (719A>G, Tyr240Cys).
V kaukazoidnej populácií má približne 90% jedincov vysokú TPMT aktivitu a okolo 10% ju má strednú. Jeden z tristo jedincov má nízku alebo nemerateľnú enzýmovú aktivitu TPMT. Tento vrodený nedostatok enzýmu TPMT u homozygotných mutantov môže viesť pri terapii bežnými dávkami 6-MP, 6-TG a AZA až k vážnej myelosupresií a fatálnej hematopoetickej toxicite. Tiopurínové preparáty sa používajú pri liečbe detskej akútnej lymfoblastickej leukémie, akútnej myeloidej leukémii, z veľkej časti sa používaný pri imunosupresii pri autoimúnnych ochoreniach, ako sú črevné zápaly, reumatoidná artritída, systémový lupus erythrematosus, Crohnovej chorobe, skleróze multiplex a pri transplantácií orgánov. Cytotoxický efekt tiopurínových liečiv 6-TG, 6-MP a AZA nastáva po inkorporácii tio-deoxyguanozíntrifosfátu do DNA a tioguanozíntrifosfátu do RNA.
Pacienti so zníženou aktivitou TPMT netolerujú bežné štandardné dávky chemoterapeutík 6-MP, 6-TG a AZA. Títo jedinci by mali mať upravenú dávku liečiva. V prípade mutantných homozygotov je štandardná dávka znížená len na 10-15 %. Týmto spôsobom sa u nich predchádza vzniku nežiaducich účinkov. Pokiaľ nie sú jedinci so zníženou TPMT aktivitou vystavení tiopurínovým liečivám nevyskytuje sa u nich žiadny prejav TPMT deficiencie.
Na základe populačnej analýzy kontrolnej skupiny (500 jedincov) sme zistili, že približne 4 % slovenskej populácie je v ohrození vzniku závažnej hematopoetickej toxicity po podaní tiopurínových preparátov. Takýmto jedincom je vhodné znížiť dávku liečiva alebo úplne zmeniť liečbu. Na našom pracovisku sme mali aj pacienta s homozygotnou mutáciou TPMT*3A/3A. U tohto pacienta sa vyskytli rôzne nežiaduce účinky až so život ohrozujúcim stavom po podaní štandardnej dávky AZA.
Aby sa zabránilo vzniku vedľajších účinkov pred terapiou 6-MP, 6-TG a AZA odporúča FDA (The Food and Drug Administration) genotypovanie TPMT ešte pred predpísaním tiopurínovej terapie.  
Táto práca bola podporovaná Ministerstvom zdravotníctva Slovenskej republiky v rámci projektu Farmakogenetický prístup pri výbere terapie nádorov  (MZ SR číslo 2007/39-FNSPBA-04). 

Forma prezentace:

Poster