Molekulárně genetická diagnostika u vzácných dědičných neurodegenerativních onemocnění – Niemann-Pickovy choroby typu C a X-vázané adrenoleukodystrofie

Autoři:

Lenka Dvořáková (1), Hana Vlášková (1), Gabriela Štorkánová (1), Michaela Boučková-Hnízdová (1), Larisa Stolnaya (1), Helena Jahnová (1), Jiří Zeman (2), Milan Elleder (1), Martin Hřebíček (1)

Pracoviště:

  1. Ústav dědičných metabolických poruch, 1. Lékařská fakulta UK a VFN v Praze
  2. Klinika dětského a dorostového lékařství, 1. Lékařská fakulta UK a VFN v Praze

Niemann-Pickova choroba typu C (NPC, OMIM #257220) je závažné autozomálně recesivní neuroviscerální onemocnění charakterizované hepatosplenomegalií a rozvojem neurologických příznaků. Nástup klinických příznaků může nastat od novorozeneckého věku až do pozdní dospělosti. Prevalence onemocnění v ČR je 0,9 na 100,000 živě narozených dětí.
Základním rysem onemocnění je lysosomální střádání volného cholesterolu a glykolipidů v důsledku poruchy transportu lipidů. Příčinou onemocnění jsou mutace v jednom ze dvou genů - NPC1 (25 exonů) nebo NPC2 (5 exonů), které kódují funkčně kooperující proteiny neenzymové povahy lokalizované v pozdních endosomech/lysosomech. Naprostá většina (95%) pacientů náleží do skupiny NPC1, zbylých 5% pak do skupiny NPC2.
Diagnosu jsme potvrdili u 33 pacientů. V jedné rodině byl v rámci genetického poradenství vyšetřen nepříbuzný partner přenašečky, který neměl rodinnou zátěž. U tohoto partnera byla identifikována z literatury známá rekurentní mutace p. Pro1007Ala (exon 20), která byla v souboru českých pacientů nalezena na dalších 9 alelách. Tento příklad ukazuje, že molekulárně genetické vyšetření nepříbuzných partnerů může mít význam i u velmi vzácných onemocnění.
X-vázaná adrenoleukodystrofie (X-ALD, OMIM #300100) je neurodegenerativní metabolické onemocnění s gonosomálně recesivním typem dědičnosti. Klinická manifestace onemocnění je velmi rozmanitá. Nejtěžší forma je způsobena zánětlivou demyelinizací bílé hmoty mozkových hemisfér a je téměř vždy doprovázena poruchou funkce kůry nadledvin. Onemocnění je vyvoláno poruchou peroxisomální β-oxidace nasycených velmi dlouhých mastných kyselin (VLCFA; C >22:0) a mutacemi v genu ABCD1 (Xq28), který kóduje peroxisomální membránový protein ALDP.
Molekulárně genetické vyšetření potvrdilo diagnosu u probandů ze 20 českých a slovenských rodin. Příklad pacienta s X-ALD ukazuje na problémy s vyhodnocením výsledků celogenomového sekvenování a svědčí pro význam Sangerovy metody v rámci diagnostického algoritmu.
Práce je podporována granty VZ MŠM ČR 0021620806, MZ0VFN2005 a IGA MZ ČR NT12239-5/2011.

Forma prezentace:

Přednáška